生物学家们探索的似乎总是定性的规律,这几乎已经成为学科内部的共识了:蛋白A与蛋白B是否互作;确定一个通路的具体结构;确定蛋白质的分子结构;探究某一蛋白质的功能特性……概括地说,这些研究 或者在试图回答“是”或“否”的二元问题以及由这些问题堆垒而成的更复杂的问题,或者通过成像与观察总结经验规律。另一方面,为了适应这些问题引发的需求,另一部分人试图解决技术上的困难,这些技术尤其涉及显微镜与分子生物的领域;虽然他们自称scientist,但是他们长期浸润在这些领域中,工程思维是十分浓厚的。
这引出了一个几乎显而易见的疑问:除了定性之外,我们是否还需要考虑生物学中的定量问题?
这是一个无聊的问题。询问当今任何一名生物学家,他们的回答都将会是“是”。但与此同时,这是一个深刻的问题,而这个问题应该有一个更精确的说法:解决生物学中的定量问题到底能够给我们带来什么?换言之,定量分析能展现定性分析无法显现的结果吗?如果我们能给出一个肯定的回答,那么研究定量问题的动机才足够明确、研究什么样的定量问题才足够清晰。否则,我们就没必要真正研究定量问题了;相反,定量分析就纯粹成为定性分析的附庸。
动机 (motivation)。这是一个在生物学中被忽视的美妙词汇。与许多数学课不同,在生物课上我们很少探究某个领域的动机是什么,但是它却能告诉我们应该做怎样的问题。不妨假设定量分析能够展现定性分析无法显现的结果,并将其作为一种原则,我们就可以分辨什么是“伪”定量。例如,毫不客气地说,一些组学研究就是伪定量:研究某一群蛋白表达量在不同条件下的升高与降低,与WB所得的结果并无本质的不同——只不过组学用了一种看似更定量的方法比较了蛋白表达量的差异,而不是依赖人眼;或者换一种温和的说法,这些研究将定量的数据转化为了定性(“高”或“低”)的判断,从而所做的和传统的定性分析并无差别。又例如,某些利用各种算法分析大量数据内部的关联性(这是AI for science的“重灾区”),获得那么几个蛋白的“相互作用”,最后回归到某个定性分析下基本的模型框架中。这些定量分析所带来的发现,只是为定性分析提供了新的素材,本质上并没有突破定性分析的范式,从而不符合我们最基本的动机,是一种“伪”定量。
因此,要回答这样的动机是否真正存在,就必须给出定量分析超越了定性分析的例子,否则上述关于“真”“伪”定量的分析将毫无意义。
在葛颢和钱纮合著的《数学动力学模型:在生物物理和生物化学中的应用》中有许多这样的例子。我们不妨拿出其中一例:修饰子的激发-抑制转换。考虑一个简单的酶催化反应,这个酶E在被底物结合时可以被一个修饰子M修饰。一般而言,我们可能会认为修饰物要么是激发剂,要么是抑制剂。定性生物学家很可能观察到在不同条件下M既可以作为激发剂也可以作为抑制剂的现象,但是却很难使用单纯的定性生物学方法去解释。换言之,即使从结构生物学出发,也很难考察出现这种现象具体的机制。然而,通过定量手段,可以阐明:在一般的动力学系统中,激发剂和抑制剂的区分不一定成立。一个同样的修饰物既可以是激发剂,也可以是抑制剂,而这完全依赖于M的浓度,并可以在二者之间转换,这就是激发-抑制转换。
此处直接借用书中原图。不过上下两幅小图的$\alpha^{o}$与$\beta$标号似乎不一致,还需仔细甄别。
我们可以略去一些具体的计算过程,单纯思考应该如何理解根据化学反应网络分析计算得到的如下结果。设$p_{TES}^{ss}(u)=(p_{ES}+p_{MES})^{ss}$为稳态下可以用于产生产物的底物的总量,其中$u$是M的浓度。我们可以通过计算得到$p_{TES}^{ss}(0)< p_{TES}^{ss}(\infty)=1$。如果$(p_{TES}^{ss})’(0)< 0$,我们就可以期待这个函数是一个凸函数,在M浓度较低时起抑制作用;在M浓度较高时起促进作用。
计算的结果和我们预想的一致:随着M浓度的增大,其会经历先抑制后激发的转换。
这个结果很美妙,也很优雅。它揭示了一个重要的想法或事实:生物系统中的化学反应网络作为重要的研究对象,至少在研究与动力学相关的现象时,单纯使用定性分析将无法揭示一些重要但简单的事实。此时定量分析才真正具有重要意义,也因而在生物学研究中定量分析才展现出其必要性。因此,定量分析的意义绝对不在于用复杂的数学建模和大量的参数重现特定的生物学现象, 而在于当定性分析失效时运用定量的手段对生物现象给出简洁、合理、富有洞见的解释。
然而,这正是科学的矛盾与伟大之处——定量分析的结果往往难以轻易洞察,人们的直觉比他们想象的还要更不精确。但当我们面对并尝试理解一个定量分析的结果时,最终还是需要重塑并依赖自己的直觉;换言之,这就像阅读一篇数学证明,在确认了每一步的细节之后,还需要理解它在总体图像上的内涵、理解证明的作者如何将他自己对这个问题的直观想法转化为逻辑严谨的符号,并尝试在自己的脑中构建出与作者相同的直观,这样才算读懂了证明;类似地,我们也总将利用自己的直观理解定量分析的结果。在计算之前就得到有意义的看法始终是定量分析的目标,而这本身正是定性分析希望发挥的作用。在这个意义上,二者殊途同归,也无怪许多人总是弄错定量分析真正的内涵了。
如此观之,我们或许尚未真正理解定量分析对研究生物系统的意义和威力——在AI风靡的当下、在所有人举着“More is different”的旗帜, 随意批判所谓的还原论的时候,我们依旧不应该放弃探究支配系统的基本规律——更何况这条路本身并不如很多人所想的那么艰难,生物系统的精巧是远超想象的。我们确实应当扪心自问:自己是否真的理解了手头这个系统的基本规律?
出于娱乐的目的,不妨以一个有趣的故事作为结尾。一个月前Izaak Neri到Pablo Sartori实验室访问,其实是要和Pablo当面讨论他们将要合作发表的某个文章的细一些节。午休时间,大家询问起Izaak当下的研究兴趣。他坦言自己将重心放在研究某个线性系统上面,其中还有很多没被前人发现过的有趣现象。他说的话十分深刻:“大家总以为他们完全弄清楚了线性系统,并因此转而去研究非线性的系统。但我们的结果表明:人们还完全没理解线性系统。”